江苏华兰药用新材料股份有限公司

药用胶塞行业生产质量管理规范（GMP）起草说明

目录
一、起草的背景与目的： .............................................................................................2
二、行业现状和不足 ...................................................................................................3
三、规范定位 ............................................................................................................5
四、起草的思路： ......................................................................................................6
五、起草与发布步骤 ...................................................................................................6
六、规范的主要章节 ...................................................................................................7
七、主要疑难问题： ...................................................................................................7

一、起草的背景与目的：
随着国内经济的蓬勃发展，人民生活水平的日益提高，广大民众对药品安全、有效和质量的要求也不断提高，消费者自我保护的意识不断增强。而近些年一些与药用包材相关的药害事件发生，使得药用包材的安全性越来越受到监管部门和大众的关注。2012年爆发的胶囊（辅料）事件更是给药用包材行业的产品质量安全敲响了警钟。在众多药包材中，胶塞常被用于无菌药品，而无菌药品属高风险产品，胶塞的选择和应用更是直接影响药品的无菌性和用药的安全性。
中国医药包装协会（CNPPA）成立于1980年6月，是国家民政部批准的全国性非营利社团组织，现有会员600多家，主要为制药企业和包装材料生产企业、检验机构等。协会以为会员单位服务为宗旨，着重法规研讨、建立行规、行约等工作，维护行业利益，促进行业发展。协会下属六个专业委员会：药用包装材料专业委员会、药用玻璃容器专业委员会、设计专业委员会、药用空心胶囊专业委员会、药用包装机械专业委员会、药用胶塞专业委员会。
根据国家食品药品监督管理局近期出台的相关政策和要求，中国医药包装协会药用胶塞专业委员会从2012年上半年开始立题，组织起草“药用胶塞行业生产质量管理规范”，牵头单位为江苏华兰药用新材料股份有限公司。该公司成立于1992年，原名为江阴兰陵瓶塞有限公司，总部位于中国•江苏•江阴临港新城申港镇。经过十几年的发展，该公司已成为亚太地区技术先进、实力较强、规模较大的包装材料生产企业之一。
本次规范的起草目的：
从胶塞生产企业层面上讲，是为了加强胶塞的生产质量管理体系建设，细化有效的全面质量管理，从而提高药用胶塞生产的工作质量。
从药用胶塞行业层面上讲，是为了顺应国家产业战略发展和转变经济方式的基本要求，并将有利于促进药包行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力，促进产业升级，培育具有国际竞争力的企业，加快包材产品进入国际市场。
从胶塞使用客户层面上讲，是为了指导胶塞使用者如何进行文件审计和现场审计，找到胶塞质量的关键属性，有利于发现引起产品质量的根本问题。
从胶塞产品注册层面上讲，是为了相关注册法规提供依据，尤其在涉及变更申请的审批方面。
二、行业现状和不足
我国现有胶塞生产企业在整体上呈现了多、小、散、低的格局，生产集中度极低，自主创新能力不足。另外在以下六个方面需要全面提高，
1、 法规环境
a) 由于注册门槛低，恶性竞争，供大于求，个别企业以次充好。
b) 产品注册制度与现实制造企业现状存在矛盾
c)  药用胶塞所使用进口原料没有相应的管理要求
d)  药用胶塞质量标准与药品生产需求存在一定差异
2、 管理理念
a) 缺乏管理实效性理念
b) 缺乏对药用胶塞产品质量风险理念
c) 缺乏生产质量系统管理理念
3、 产品研发与开发
a) 缺乏对制剂生产需求的理解
b) 质量控制标准有待于提高
c) 产品的型式检验标准科学性需进一步提高
d) 研发与生产人员为不同的组织，管理脱节。
e) 目前药用胶塞企业研发力量不足。
f) 研发部门工作缺乏系统的工作流程。
g) 产品开发时缺乏对产品质量属性的分析，没有明白的设计标准。
h) 产品开发时，缺乏系统的验证、技术评审工作流程和工作技术标准。
i) 技术转移过程中信息不流畅，药用胶塞企业普遍缺乏技术转移管理体系，导致设计开发与生产管理脱节。
j) 研发数据不足，某些技术资料不全。
k) 产品再注册与注册变更缺乏系统管理。
4、 从业人员
a) 相关专业人员数量不足，多数只具有橡胶工业背景。
b) 多数从业人员素质偏低，缺乏有效的、系统的培训
5、 厂房设施设备
a) 缺乏统一的厂房建设标准。现有生产设施，空气净化系统设计存在过严或过松设计的现象，如硫化工序设备安装在一般区，但人员操作确站在净化区；清洗与内包装生产处于统一级别，没有进行有效的分区管理。
b) 设施、设备的管理基础较为缺乏。药用胶塞生产企业普遍缺乏工艺设备、检验设备的预防维护、校验管理系统，也缺乏相应的技术专业人员。
c) 目前生产设备多数为国产设备，设备可靠性较差、工艺控制点较少、工艺参数普遍缺乏监测，且没有报警和记录功能，难以进行质量生产过程控制需要。并且缺乏有效厂房设备验证资料
d) 药用胶塞关键工序生产设备模具加工普遍存在加工精度低，缺乏对模具管理的系统。
6、 产品质量方面：
a) 药品生产企业在选择药用胶塞时，进行相关试验时，发现存在析出物情况。
b) 产品稳定性，导致药用胶塞实际使用时存在相容性问题。
c) 客户抱怨胶塞存在外观不洁净，微粒多。药用胶塞况。
d) 在药品临床使用时，出现胶塞掉屑现象。
e) 客户抱怨产品时有混淆情况出现。
f) 产品质量一致性差，在药品罐装生产时，药用胶塞的外形尺寸公差、弹性等质量性能上存在批内、批间差异。
7、 原材料供应方面：
a) 关键生产物料除一部分是进口，国内生产的其余物料缺乏专业配套的生产供应商。
b) 进口供应商处于技术保密、知识产权等原因商不愿配合提供一些原始资料。例如：杜邦公司拒绝提供有关添加剂的成分。
c) 国内生产原料生产企业普遍是手工作坊式生产企业，难以保证原料质量的稳定性、均一性。例如陶土，国外是造粒的，国内原料有的是乡镇企业生产的，老工人凭经验生产，
d) 由于药用胶塞部分原料使用量小或者是海外生产，难以对大部分供应商进行供应商质量审计。
e) 缺乏一套真正有效的原材料检控项目及标准。
8、 生产管理方面：
a) 大部分企业目前存在产品规格编号不合理，可追溯性差。
b) 大部分企业由于药品生产企业需求多种多样，统一标准产品，出现不同的质量要求，导致生产流程变化大，进而增加生产与质量管理难度。
c) 药品生产企业需求多样性，只是药用胶塞企业生产组批困难，批量变化范围较大，从3万到500万不等；另外订单不稳定，生产计划性不强，经常发生插单生产的现象，导致生产管理难度加大，容易出现生产计划延误、质量均一性等诸多质量问题。
d) 鉴于药用胶塞生产工艺特点和客户订货情况，药用胶塞生产采用多品种多批次生产管理模式，现场管理较为混乱。例如中班和夜班有19个规格在同时生产，较容易出现混淆情况发生。
e) 生产关键工序缺乏明确的工艺控制要求，由于产品多种多样，难以对一种产品的每一个工艺进行工艺确认研究。
f) 生产操作规程、生产记录对各种产品生产工艺规定不够明确和具体规定。
g) 个别企业存在使用回收料、非法使用添加剂情况。
9、 客户管理方面：
a) 缺乏对客户的信息需求的信息管理，普遍没有建立针对不同客户不同产品设置一整套科学的产品编码系统，导致客户产品信息需要口头或书面传递，容易导致生产与质量管理混乱，出现差错的。
b) 缺乏系统的客户质量管理服务的系统，如统一客户产品评审与确认、客户质量协议签订、客户投诉处理信息收集与处理系统、客户供应商审计迎检管理、客户供应商质量评价跟踪等管理机制，导致客户管理工作多头管理的混乱情况出现。
c) 缺乏有效的合同评审机制，加大物料采购、生产计划与控制等工作的不确定性，导致生产与质量管理工作的混乱情况出现。

三、规范定位
本次起草有行业协会组织，非强制执行，为指导原则，但力争做到具有：
规范性：规范药用胶塞生产企业的生产与质量管理的基本条件，提高行业准入技术门槛，避免行业“多、小、散、低”的局面。制定出既符合我国国情，又与国际上行业方向相适应的规范，推动我国药用胶塞行业持续健康发展。
指导性：指导企业实施胶塞生产全过程质量控制，贯彻包装材料质量风险管理理念，建立具有针对性的行业工作标准，细化胶塞生产管理技术要求和过程控制要求。
科学性：树立从药品源头进行质量风险控制，识别药用胶塞生产关键环节的质量风险，结合国情，建立药用胶塞生产与质量管理系统，确保药品安全，同时兼顾国际先进管理理念，并鼓励企业科学创新和技术进步。

四、起草的思路：
由协会，华兰股份和行业专家共同成立《药用胶塞行业GMP》建立项目管理团队；
1、确定工作目标，进行现状分析，确定工作策略，制定项目工作计划；
２、根据项目进度，整个咨询解决方案根据国内药用胶塞生产企业现状，结合行业发展规划，依照SFDA和中国医药包装协会的要求，梳理药用胶塞生产全过程的质量风险，确定生产管理与质量管理基本原则。
３、在调研工作的同时，指导客户建立持续管理改进管理机制，以保证问题解决计划的执行与落实。
４、通过4个月的《药用胶塞GMP》编制计划的实施，对实施效果进行跟踪与评价，并指导部分企业制定推广规范实施计划。

五、起草与发布步骤
1.规范的定位和文件名称
2.规范的编写模式；
3.规范的范围与框架；
4.规范的各章节的主要编写要点
5.规范中要求涵义与词语定义
6.规范中使用的术语
7.胶塞生产与质量控制疑难问题的梳理、讨论与确定
8.规范各章节的编写、讨论与修订
9.规范审定、修订与颁布

六、规范的主要章节
第一章：总则
第二章：范围：
第三章：人员与机构
第四章：生产设施与设备
第五章：采购控制与物料管理
第六章：产品开发与注册
第七章：生产管理
第八章：质量控制
第九章：质量保证
第十章：运输管理  
第十一章：客户管理与售后服务

七、主要疑难问题：
1、如何处理注册与变更一致性矛盾？
2、关于药用胶塞生产原料供应商资质、入库检验要求的规定？
3、关于药用胶塞生产洁净区域划分？
4、药用胶塞批次划分与批号规定原则？
5、如何建立药用胶塞质量追溯性控制要求？
6、药用胶塞生产各个工序关键质量控制点应规定那些具体技术要求？
7、药用胶塞生产批记录应规定那些基本要求？
8、药用胶塞生产企业是否有必要建立内控质量标准，并对检验方法进行确认与验证？
9、药用胶塞出厂检验，如果规定取样要求？
10、如何确定药用胶塞添加剂、回收料使用问题？