常常有客户拿到可提取物/浸出物报告第一时间都会问:“可提取物和浸出物量的接受标准是多少?”,“我这个量到底在不在接受范围内?”然而,并非所有的测试都有绝对的接受标准, 答案是“这需要进行评估”。那么该如何评估呢?
面对各种红外、液相图谱,检测出来的各种化合物,您是否会觉得无从下手?如果您看了下面的介绍,面对如何进行可提取和浸出物安全性评估的问题就不再会头疼了。两个对策,轻松搞定如何进行评估的难题。
首先我们来回顾一下,可提取物和浸出物是什么?
由塑性和/或弹性材料制造的过滤器、容器和其他组件,广泛用于制药生产。当这些组件与工艺中间体和最终药品直接接触时,会迁移一些化合物进入到溶液中。
可提取物是指在苛刻条件下(例如溶剂, 温度,时间),不同物理化学性质的溶剂可从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中提取出的化合物;
浸出物是指在正常使用条件下,从塑性或弹性材料(例如过滤器,一次性使用系统)中迁移而进入实际药品的化合物。
世界各地的GMP 指南都要求与药品接触的表面不应具有反应性、添加性或吸收性,以致药品的安全性、强度、纯度或质量发生改变而不符合官方要求或其他法规规定。
药品生产企业应当证明药品中存在的这些迁移的化合物,不会对患者构成任何安全危害。对可提取物和浸出物进行毒理学评估,就能解答关键的安全性问题。
第一步:毒理学关注阈值Threshold of Toxicological Concern(TTC)
毒理学关注阈值最早来源于FDA1对食品包装材料的安全评估,ICH2,EMA3和PQRI4也发布了相似的指导原则。其基础是人体对所有化合物都有一定的暴露阈值,只要暴露水平低于该阈值,人体健康不会受到明显的危害。
TTC定义了一个安全的阈值水平,当低于该阈值时,化合物不会产生明显的致癌性或其它毒性反应。
如果给药周期长于10年, 可以将可提取物报告中最差条件下的数据换算到病人每日摄入量, 与ICH M7中制定的TTC进行比较,对于基因毒性化合物,为1.5 µg/人/天(对于OINDP/口腔吸入或鼻腔给药产品,为0.15 µg/天)。
由于TTC的阈值设定非常低,因此用这种评估方法很有可能结果是通不过的,那么,您需要考虑进行下一步评估。
第二步:基于单个化合物的毒理学评估
毒理学专家通过参考文献或毒理学数据库,对鉴定出的化合物评估其基因毒性、致癌性、全身毒性,局部耐受性和生殖毒性数据,通过换算得到单个化合物的每日允许暴露阈值(PDE)。结合产品最终剂型中的浓度、给药剂量大小、给药时间、给药途径等条件,以及药品的生产批量等参数,计算出单个可提取物/浸出物的每日摄入量,并与PDE值相比较。
案例分享
例如位于上海张江晨晖路88号2号楼1楼的默克Provantage®上海验证实验室(原密理博)处理过的相关案例中。
某单抗的浓度为10 g/L,从细胞培养到灌装使用一次性产品进行生产,对该单抗进行浸出物研究来评估对病人安全性的影响。
在 2–8℃下将半成品溶液在生物反应器中存储7天,分别在第0天和第7天对下游纯化工艺中累积的浸出物进行测定。
第7天,在半成品溶液中检测到0.87µg/mL的浸出物。其中最多的是己醛,一种可挥发性有机醇类。通过GC-MS(气相色谱-质谱联用)检测,己醛的量是 110 ppb (0.11 µg/ml) 。
这个药物的给药方式是静脉输液,每次105mL,每隔14天进行长期治疗。通过GC-MS测定的浸出物浓度为0.87µg/mL,乘以给药剂量105mL,得到病人每次摄入的浸出物的量为92µg。己醛
这超过了1.5µg /人/天的毒理学关注的阈值(TTC),若没有进一步的信息,在这个给药剂量下,浸出物的量是超标的,不可被接受。
通过一些参考文献或毒理学数据库,毒理学专家计算出两个类似的化合物——正丁醛、戊醛的每日允许暴露阈值(PDE)为3.75mg/人/天。浸出物中己醛的浓度为0.11µg /mL,乘以给药剂量105mL,得到己醛的摄入量为12µg /人/天,这远低于3.75
报告结果
因此,毒理学家可以得出结论,病人暴露于这些潜在的浸出物中是没有风险的。同时,毒理学专家也会出具一份适合于递交给监管部门的正式报告。
1US Food and Drug Administration Guidance: Genotoxicant and CarcinogenicImpurities in Drug Substance
2International Conference on Harmonization M7 ASSESSMENTAND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES
INPHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIALCARCINOGENIC RISK June 23, 2014
3 European Medicine Association Guideline onthe Limits of
Genotoxic ImpuritiesJune 28, 2006
4 Packaging Quality on Research Institute Parenteral and Oph- thalmic DrugProduct
联系我们
ADD
中国江苏省江阴市临港新城申港镇澄路1488号
TEL
+86-0510-68978889(总机)查号请拨0
P.C
214443
微信
关注微信公众号